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Educativi rischio minimizzazione Materiali per contribuire a ridurre i rischi associati con l'utilizzo di questo farmaco. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Valproato di sodio 500 mg compresse gastroresistenti sono per la somministrazione orale. requisiti di dosaggio giornaliero variano a seconda dell'età e del peso corporeo. compresse di sodio valproato può essere somministrato due volte al giorno. Le compresse devono essere inghiottite intere e non schiacciate o masticate. requisiti usuali di dosaggio sono i seguenti: Il dosaggio deve iniziare a 600 mg al giorno aumentando di 200 mg a intervalli di tre giorni fino al raggiungimento di controllo. Questo è generalmente nell'intervallo di dosaggio 1000mg a 2000mg al giorno, cioè 20-30mg / kg / giorno di peso corporeo. Dove il controllo adeguato non viene raggiunto entro questo intervallo la dose può essere ulteriormente aumentata a 2500mg al giorno. Bambini sopra 20kg dosaggio iniziale deve essere 400mg / giorno (indipendentemente dal peso) con aumenti distanziati fino a quando viene raggiunto il controllo; questo è solitamente nell'intervallo 20-30mg / kg di peso corporeo al giorno. Dove il controllo adeguato non viene raggiunto entro questo intervallo la dose può essere aumentata a 35 mg / kg di peso corporeo al giorno. I bambini sotto i 20kg 20mg / kg di peso corporeo al giorno; Nei casi più gravi questo può essere aumentato, ma solo nei pazienti in cui i livelli di acido valproico al plasma possono essere monitorati. Sopra 40 mg / kg / die, chimica clinica e dei parametri ematologici devono essere monitorati. Uso negli anziani Anche se la farmacocinetica di valproato sono modificate negli anziani, che hanno limitato significato clinico e il dosaggio dovrebbe essere determinato dal controllo delle crisi. Il volume di distribuzione è aumentato negli anziani ed a causa della diminuzione di legame all'albumina sierica, è aumentata la percentuale di farmaco libero. Questo influenzerà l'interpretazione clinica dei livelli di acido valproico plasma. In pazienti con insufficienza renale Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio. Il dosaggio deve essere regolato in base al monitoraggio clinico poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può essere fuorviante. (Vedi 5.2, proprietà farmacocinetiche.) In pazienti con insufficienza epatica Salicilati non devono essere usati in concomitanza con valproato in quanto essi impiegano la stessa via metabolica (vedere anche paragrafi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e 4.8 Effetti indesiderati). disfunzioni epatiche, inclusa insufficienza epatica con conseguente incidenti mortali, si è verificata in pazienti in cui il trattamento incluso l'acido valproico (vedere paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Salicilati non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 16 anni (vedi l'aspirina / salicilato di informazioni di prodotto sulla sindrome di Reye). Inoltre in concomitanza con valproato di sodio, l'uso concomitante nei bambini sotto i 3 anni, può aumentare il rischio di tossicità epatica (vedi paragrafo 4.4.1 Avvertenze speciali). Quando si avvia valproato di sodio in pazienti già in altri anticonvulsivanti, questi devono essere rastremati lentamente; l'inizio della terapia sodio valproato dovrebbe poi essere graduale, con l'obiettivo di dose raggiunto dopo circa 2 settimane. In alcuni casi può essere necessario aumentare la dose da 5 a 10 mg / kg / giorno se usato in combinazione con farmaci anticonvulsivanti che inducono attività enzimatica del fegato, ad esempio fenitoina, fenobarbital e carbamazepina. Una volta noti induttori enzimatici sono stati ritirati può essere possibile per mantenere il controllo delle crisi in una dose ridotta di sodio valproato. Quando barbiturici vengono somministrati contemporaneamente e in particolare se si osserva la sedazione (in particolare nei bambini) deve essere ridotto il dosaggio di barbiturici. NB: Nei bambini che necessitano di dosi superiori a 40 mg / kg / giorno di chimica clinica e dei parametri ematologici devono essere monitorati. dosaggio ottimale è determinata principalmente da controllo delle crisi e la misurazione di routine dei livelli plasmatici non è necessaria. Tuttavia, un metodo per la misurazione dei livelli plasmatici è disponibile e può essere utile dove c'è controllo o collaterali scarsi effetti sono sospettati vedere il paragrafo 5.2). bambine, adolescenti e donne in età fertile e le donne in gravidanza femminili Valproato di sodio deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il trattamento deve essere iniziato solo se altri trattamenti sono inefficaci o non tollerata (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) e i benefici ei rischi deve essere attentamente riconsiderato al regolari recensioni di trattamento. Preferibilmente valproato di sodio deve essere prescritto in monoterapia e alla più bassa dose efficace, se possibile, come una formulazione a rilascio prolungato per evitare concentrazioni plasmatiche di picco. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole. - Malattia epatica attiva - Storia personale o familiare di disfunzione epatica grave, in particolare di droga correlati - Ipersensibilità al valproato di sodio 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Sebbene non vi sia alcuna prova specifica di improvvisa ricomparsa dei sintomi alla base dopo il ritiro di valproato, la sospensione dovrebbe di norma essere fatto solo sotto la supervisione di uno specialista in modo graduale. Ciò è dovuto alla possibilità di alterazioni improvvise concentrazioni plasmatiche danno origine a una ricorrenza dei sintomi. NICE ha raccomandato che la commutazione generica dei preparati valproato non è normalmente raccomandato a causa delle implicazioni cliniche di possibili variazioni delle concentrazioni plasmatiche. ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo e randomizzati di farmaci antiepilettici, ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è noto ei dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio di valproato di sodio. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione suicidaria e comportamenti e un trattamento appropriato dovrebbe essere considerato. I pazienti (e gli assistenti dei pazienti) devono essere avvisati di rivolgersi al medico in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. 4.4.1 Avvertenze speciali Condizioni di occorrenza: gravi danni al fegato, inclusa l'insufficienza epatica a volte con conseguente morti, Molto raramente è stata riportata. L'esperienza nell'epilessia ha indicato che i pazienti più a rischio, in particolare nei casi di terapia anticonvulsivante multipla, sono i bambini e in particolare i bambini di età inferiore ai 3 anni e quelli con gravi disturbi convulsivi, malattia organica del cervello, e (o) metabolica congenita o malattia degenerativa associata a ritardo mentale. Dopo l'età di 3 anni, l'incidenza di insorgenza è significativamente ridotta e diminuisce progressivamente con l'età. L'uso concomitante di salicilati dovrebbe essere evitato nei bambini sotto i 3 anni a causa del rischio di tossicità epatica. Inoltre, salicilati non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 16 anni (vedi l'aspirina / salicilato di informazioni di prodotto sulla sindrome di Reye). La monoterapia è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 3 anni in caso di prescrizione valproato di sodio, ma il potenziale beneficio di sodio valproato deve essere valutato rispetto al rischio di danni al fegato o pancreatite in tali pazienti prima di iniziare la terapia. Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia, il periodo di massimo rischio di essere 2-12 settimane. I sintomi clinici sono essenziali per la diagnosi precoce. In particolare, le seguenti condizioni, che possono precedere l'ittero, dovrebbero essere prese in considerazione, in particolare nei pazienti a rischio (vedi sopra: 'Condizioni di occorrenza'): - I sintomi non specifici, di solito di insorgenza improvvisa, come ad esempio l'astenia, malessere, anoressia, letargia, edema e sonnolenza, che a volte sono associati con vomito ripetuto e dolore addominale. - In pazienti con epilessia, ricorrenza di crisi epilettiche. Questi sono un'indicazione per ritiro immediato del farmaco. I pazienti (o la loro famiglia per i bambini) devono essere istruiti a riferire immediatamente tali indicazioni per un medico qualora si verificassero. Le indagini, tra cui l'esame clinico e valutazione biologica di funzionalità epatica dovrebbero essere intraprese immediatamente. La funzionalità epatica deve essere misurato prima della terapia e poi periodicamente monitorata durante i primi 6 mesi di terapia, in particolare in quelli che sembrano più a rischio, e quelli con una precedente storia di malattia epatica. Tra le indagini usuali, i test che riflettono la sintesi proteica, tasso particolarmente protrombina, sono più rilevanti. La conferma di un tasso anormalmente basso di protrombina, soprattutto in associazione con altre anomalie biologiche (significativa diminuzione dei fattori di fibrinogeno e della coagulazione; aumento del livello di bilirubina e transaminasi sollevate) richiede l'interruzione della terapia valproato di sodio. È un dato di precauzione e nel caso in cui vengono prese in concomitanza salicilati dovrebbero essere sospesi dal momento che utilizzano la stessa via metabolica. Come la maggior parte farmaci antiepilettici, aumento degli enzimi epatici sono comuni, in particolare all'inizio della terapia; sono anche transitori. Più approfondite indagini biologiche (tra cui tasso di protrombina) sono raccomandati in questi pazienti; una riduzione del dosaggio può essere considerato quando appropriato e test deve essere ripetuto se necessario. Pancreatite: pancreatite, che possono essere gravi e causare decessi, Molto raramente è stata riportata. I pazienti che manifestano nausea, vomito o dolore addominale acuto dovrebbe avere una valutazione medica pronta (compresa la misurazione di amilasi sierica) figli. young sono particolarmente a rischio; questo rischio diminuisce con l'aumentare dell'età. convulsioni gravi e gravi danni neurologici con la terapia anticonvulsivante combinazione possono essere fattori di rischio. Insufficienza epatica con pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. In caso di pancreatite, valproato deve essere interrotto. agenti carbapenemici: L'uso concomitante di agenti valproato e carbapenemici non è raccomandato. bambine / adolescenti Femminile / Donne in età fertile / Gravidanza: valproato di sodio non deve essere usato nei bambini di sesso femminile, negli adolescenti di sesso femminile, nelle donne di potenziali e le donne incinte età fertile a meno che trattamenti alternativi sono inefficaci o non tollerati a causa del suo alto potenziale teratogeno e il rischio di disturbi dello sviluppo nei bambini esposti in utero al valproato . Il beneficio e il rischio deve essere attentamente riconsiderato a revisioni periodiche di trattamento, durante la pubertà e con urgenza quando una donna in età fertile trattate con sodio valproato in programma una gravidanza, o se lei rimane incinta. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento ed essere informati dei rischi associati con l'uso di valproato di sodio durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Il medico prescrittore deve assicurarsi che il paziente è dotato di informazioni complete sui rischi accanto materiali rilevanti, come ad esempio un opuscolo informazioni del paziente, per sostenere la sua comprensione dei rischi. In particolare, il medico prescrittore deve assicurarsi che il paziente comprenda: • La natura e l'entità dei rischi di esposizione durante la gravidanza, in particolare i rischi teratogeni e il rischio di disturbi dello sviluppo. • La necessità di usare un metodo contraccettivo efficace. • La necessità di una revisione periodica del trattamento. • la necessità di consultare rapidamente il suo medico se sta pensando di rimanere incinta o se c'è una possibilità di gravidanza. Nelle donne che pianificano una gravidanza ogni sforzo dovrebbe essere fatto per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento, se possibile (vedere paragrafo 4.6). La terapia valproato deve essere continuato solo dopo una nuova valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per il paziente da un medico esperto nel trattamento dell'epilessia. Ematologici: Gli esami del sangue (globuli, tra conta piastrinica, tempo di sanguinamento e test di coagulazione) sono raccomandati prima di iniziare la terapia o prima dell'intervento chirurgico, e in caso di ematoma spontaneo o sanguinamento (vedi paragrafo 4.8). In pazienti con insufficienza renale, può essere necessario diminuire il dosaggio. Come il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può essere fuorviante, dosaggio deve essere regolata in base al monitoraggio clinico (vedere paragrafi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprietà. Farmacocinetiche). Lupus eritematoso sistemico: Sebbene disturbi del sistema immunitario sono solo raramente stati notati durante l'uso di valproato di sodio, il potenziale beneficio di sodio valproato deve essere valutato rispetto il suo potenziale rischio nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (vedi anche paragrafo 4.8). Iperammoniemia: Quando si sospetta un deficit enzimatico ciclo dell'urea, indagini metaboliche deve essere eseguita prima del trattamento a causa del rischio di iperammoniemia con valproato. Aumento di peso: Valproato di sodio molto comunemente provoca aumento di peso, che può essere marcato e progressivo. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento di peso a l'avvio di strategie di terapia e appropriate sono adottate per ridurre al minimo (vedere paragrafo 4.8). Gravidanza: Le donne in età fertile non deve essere iniziato il valproato di sodio, senza la consulenza neurologica specialistica. Adeguata consulenza dovrebbe essere messo a disposizione di tutte le donne incinte con epilessia del potenziale per quanto riguarda i rischi connessi con la gravidanza a causa del potenziale rischio teratogeno per il feto in età fertile (vedere anche paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento). I pazienti diabetici: Valproato è eliminato principalmente attraverso i reni, in parte sotto forma di corpi chetonici; questo può dare falsi positivi nel test delle urine di possibili diabetici. Alcool: l'assunzione di alcool non è raccomandato durante il trattamento con Valproato. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione 4.5.1 Gli effetti di valproato su altri farmaci - inibitori Antipsicotici, MAO, antidepressivi e benzodiazepine Valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi, come antipsicotici, inibitori MAO, antidepressivi e benzodiazepine; Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico e la dose degli altri psicotropi deve essere regolato al momento opportuno. In particolare, uno studio clinico ha suggerito che l'aggiunta di olanzapina di valproato o terapia al litio può aumentare in modo significativo il rischio di alcuni eventi avversi associati con olanzapina esempio neutropenia, tremore, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito e aumento di peso, disturbi del linguaggio e sonnolenza. valproato di sodio non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio Valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (a causa dell'inibizione del catabolismo epatico) e può verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Pertanto, monitoraggio clinico è raccomandato per tutti i primi 15 giorni di trattamento combinato con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e la determinazione dei livelli plasmatici di fenobarbital, quando opportuno. Valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con esacerbazione dei suoi effetti negativi (come la sedazione); questi segni cessano con il trattamento a lungo termine. il monitoraggio clinico è consigliato soprattutto all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio quando opportuno. Valproato riduce la concentrazione plasmatica totale fenitoina. Inoltre aumenta il valproato forma libera fenitoina con possibili sintomi di sovradosaggio (acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame alle proteine plasmatiche e riduce il catabolismo epatico). Pertanto si raccomanda il monitoraggio clinico; quando i livelli plasmatiche di fenitoina sono determinati, la forma libera deve essere valutato. tossicità clinica è stata riportata quando valproato è stato somministrato con carbamazepina come valproato può potenziare gli effetti tossici di carbamazepina. il monitoraggio clinico è consigliato soprattutto all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio quando opportuno. valproato di sodio riduce il metabolismo della lamotrigina e aumenta la lamotrigina significa emivita di quasi due volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità lamotrigina, in particolare le gravi eruzioni cutanee. Pertanto, monitoraggio clinico è raccomandato e dosaggi deve essere regolato (dosaggio lamotrigina diminuita) quando appropriato. L'acido valproico può diminuire il felbamato significa un rinvio fino al 16%. Valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina portando ad un aumento della tossicità zidovudina. - anticoagulanti vitamina K-dipendenti L'effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici può essere aumentato dopo lo spostamento da proteine plasmatiche siti di acido valproico vincolante. Il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. La co-somministrazione di temozolomide e valproato può causare una piccola diminuzione della clearance della temozolomide che non è pensato per essere clinicamente rilevante. 4.5.2 Effetti di altri farmaci sulla Valproate Antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (tra cui fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. I dosaggi devono essere regolati in base ai livelli di risposta e sangue clinici in caso di terapia combinata. D'altra parte, la combinazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumentare le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. dosaggio valproato deve essere monitorato. Meflochina e aumento clorochina metabolismo dell'acido valproico e può abbassare la soglia convulsiva; pertanto crisi epilettiche possono verificarsi in caso di terapia combinata. Di conseguenza, il dosaggio di sodio valproato dovrebbe essere regolata. In caso di uso concomitante di valproato e altamente legato alle proteine agenti (ad esempio l'aspirina). I livelli plasmatici di acido valproico liberi possono essere aumentati. livelli plasmatici di acido valproico possono essere aumentate (come risultato del metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante con cimetidina o eritromicina. antibiotici carbapenemici quali imipenem, panipenem e meropenem. Diminuisce in livelli ematici di acido valproico sono state riportate quando è co-somministrato con agenti carbapenemici con una conseguente diminuzione del 60% -100% dei livelli di acido valproico entro due dayssometimes associate a convulsioni. A causa della rapida insorgenza e l'entità della diminuzione, co-somministrazione di agenti carbapenemici in pazienti stabilizzati con acido valproico deve essere evitato (paragrafo 4.4). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, un attento monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico deve essere eseguita. Colestiramina può diminuire l'assorbimento di valproato. La rifampicina può diminuire i livelli ematici di acido valproico con conseguente mancanza di effetto terapeutico. Pertanto, un aggiustamento del dosaggio valproato può essere necessario quando è co-somministrato con rifampicina. 4.5.3 Altre interazioni Si consiglia cautela quando si utilizza valproato di sodio in combinazione con nuovi antiepilettici cui la farmacodinamica non può essere ben definito. Valproato di solito non ha alcun effetto enzima che inducono; di conseguenza, valproato non riduce l'efficacia di agenti estroprogestinici nelle donne trattate contraccezione ormonale, compresa la pillola contraccettiva orale. La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stato associato con encefalopatia e / o iperammoniemia. In pazienti che assumono questi due farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio per individuare segni e sintomi in pazienti particolarmente a rischio, come quelli con encefalopatia preesistente. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Il sodio valproato non deve essere usato nei bambini di sesso femminile, negli adolescenti di sesso femminile, nelle donne in età fertile e nelle donne in gravidanza a meno che altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. Nelle donne che pianificano una gravidanza ogni sforzo dovrebbe essere fatto per passare ad una appropriata terapia alternativa prima del concepimento, se possibile. Rischio per la gravidanza l'esposizione relativa a valproato Sia in monoterapia valproato e valproato politerapia sono associati con esiti della gravidanza anormali. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica compreso valproato è associato ad un maggior rischio di malformazioni congenite rispetto valproato in monoterapia. I dati derivati da una meta-analisi (tra cui registri e studi di coorte) hanno dimostrato che 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a monoterapia con Valproato durante la gravidanza soffrono di malformazioni congenite (95% CI: 8.16 -13.29). Questo è un rischio maggiore di malformazioni maggiori rispetto per la popolazione generale, per i quali il rischio è di circa 2-3%. Il rischio è dose-dipendente, ma una dose soglia sotto la quale non esiste alcun rischio non può essere stabilita. I dati disponibili mostrano un aumento dell'incidenza di malformazioni minori e maggiori. I tipi più comuni di malformazioni includono difetti del tubo neurale, dismorfismi facciali, labiopalatoschisi, craniostenosi, cardiache, renali difetti e genito-urinaria, difetti degli arti (tra cui aplasia bilaterale del radio), e molteplici anomalie che coinvolgono vari sistemi del corpo. I dati hanno dimostrato che l'esposizione a Valproato in utero può avere effetti negativi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra essere dose-dipendente, ma una dose soglia sotto la quale esiste alcun rischio, non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili. L'esatto periodo di gestazione di rischio per questi effetti è incerta e la possibilità di un rischio su tutta la gravidanza non può essere esclusa. Studi condotti su bambini in età prescolare esposti in utero al valproato mostrano che fino al 30-40% ritardi esperienza nel loro primo sviluppo, come parlare e camminare più tardi, capacità intellettuali minori, poveri competenze linguistiche (parlare e capire) e problemi di memoria. Quoziente di intelligenza (QI) misurata in bambini in età scolare (6 anni), con una storia di esposizione valproato in utero era in media di 7-10 punti inferiori a quei bambini esposti ad altri antiepilettici. Anche se il ruolo dei fattori confondenti non si può escludere, ci sono prove nei bambini esposti a Valproato che il rischio di perdita di valore intellettuale può essere indipendente dal QI materno. Ci sono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili mostrano che i bambini esposti a Valproato in utero sono ad aumentato rischio di disturbi dello spettro autistico (circa tre volte) e autismo infantile (circa cinque volte) rispetto alla popolazione generale dello studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero possono essere più probabilità di sviluppare i sintomi di deficit di attenzione / iperattività (ADHD). bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedi sopra e paragrafo 4.4) Se una donna vuole pianificare una gravidanza • Durante la gravidanza, materni cloniche toniche e stato epilettico con ipossia possono portare un particolare rischio di morte per la madre e per il nascituro. • Nelle donne che pianificano una gravidanza o che sono in stato di gravidanza, la terapia deve essere rivalutato valproato • Nelle donne che pianificano una gravidanza ogni sforzo dovrebbe essere fatto per passare ad una appropriata terapia alternativa prima del concepimento, se possibile (vedere paragrafo 4.6). La terapia valproato non dovrebbe essere interrotto senza una nuova valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per il paziente da un medico esperto nel trattamento dell'epilessia. Se sulla base di una attenta valutazione dei rischi e dei benefici trattamenti valproato è continuato durante la gravidanza, si raccomanda di: • Utilizzare la dose minima efficace e dividere il valproato dose giornaliera in diverse piccole dosi da prendere per tutta la giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile altre formulazioni di trattamento al fine di evitare concentrazioni plasmatiche di picco. • Il folato supplementazione prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale comuni a tutte le gravidanze. Tuttavia le prove disponibili non suggerisce previene i difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione valproato. • Per istituire il monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare l'eventuale presenza di difetti del tubo neurale o altre malformazioni. Rischio nel neonato - Casi di sindrome emorragica sono stati segnalati molto raramente nei neonati le cui madri hanno assunto Valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è correlata alla trombocitopenia, ipofibrinogenemia e / o ad una riduzione degli altri fattori della coagulazione. Afibrinogenemia è stata riportata anche e può essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori vitamina K indotte da fenobarbital e induttori enzimatici. Pertanto, conta piastrinica, livelli di fibrinogeno plasmatico, test di coagulazione e fattori della coagulazione dovrebbero essere studiati nei neonati. - I casi di ipoglicemia sono stati riportati nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante il terzo trimestre di gravidanza. - I casi di ipotiroidismo sono stati riportati nei neonati le cui madri hanno assunto Valproato durante la gravidanza. - Sindrome da astinenza (come, in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, alterazioni del tono, tremori, convulsioni e disturbi di alimentazione) possono verificarsi in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante l'ultimo trimestre di gravidanza. Valproato è escreto nel latte umano con una concentrazione che va da 1% al 10% dei livelli sierici materni. alterazioni ematologiche sono state esposte in allattati al seno neonati / neonati di donne trattate (vedere paragrafo 4.8). Una decisione deve essere fatto se interrompere l'allattamento o interrompere / astenersi dalla terapia con sodio valproato tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Amenorrea, ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone sono stati riportati nelle donne che usano valproato (vedere paragrafo 4.8). amministrazione valproato può anche ridurre la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). case report indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo interruzione del trattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L'uso di valproato di sodio può fornire il controllo delle crisi in modo che il paziente può essere idoneo per tenere una patente di guida. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza transitoria, soprattutto nei casi di politerapia anticonvulsivanti o associazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). 4.8 Effetti indesiderati Il seguente punteggio di frequenza CIOMS viene utilizzato, se del caso: Molto comune ≥ 1%; Comune ≥ 1% e ≤ 10%; Non comuni ≥ 0.1% e ≤ 1%; Rare ≥ 0,01% e ≤ 0,1%; Molto raro ≥ 0,01%, sconosciuto (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Comune: danno epatico (vedere la sezione 4.4.1 Avvertenze) gravi danni al fegato, inclusa l'insufficienza epatica a volte con conseguente morte, è stata riportata (vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.1). Aumento degli enzimi epatici sono comuni, soprattutto all'inizio del trattamento, e possono essere transitori (vedi paragrafo 4.4.1). Molto comune: nausea Comune: gastralgia, diarrea si verificano frequentemente all'inizio del trattamento, ma di solito scompaiono dopo pochi giorni senza interruzione del trattamento. Questi problemi possono essere superati di solito prendendo valproato di sodio o dopo un pasto o utilizzando Gastro-resistenti valproato di sodio. Non comune: pancreatite, a volte letali (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso). Disturbi del sistema nervoso: Molto comune: tremore Comune; extrapiramidali disordine, torpore, sonnolenza, convulsioni, disturbi della memoria, mal di testa, nistagmo Non comune: coma, encefalopatia, letargia (vedi sotto), parkinsonismo reversibili, atassia, parestesie. Rari: demenza reversibile associato con reversibili atrofia cerebrale, disturbi cognitivi. La sedazione è stata riportata occasionalmente, di solito quando in combinazione con altri farmaci anticonvulsivanti. In monoterapia si è verificato all'inizio del trattamento in rare occasioni ed è di solito transitoria. Rari casi di letargia di tanto in tanto progressione di stupore, a volte con sono stati riportati allucinazioni o convulsioni associate. Sono stati osservati molto raramente encefalopatia e coma. Questi casi sono stati spesso associati con una dose troppo alta di partenza o troppo rapido di un aumento della dose o l'uso concomitante di altri anticonvulsivanti, in particolare fenobarbital o topiramato. Sono di solito risolti con la sospensione del trattamento o la riduzione del dosaggio. si può verificare un livello di allarme; questo è generalmente utile, ma a volte sono stati riportati aggressività, iperattività e il deterioramento del comportamento. Comune: stato confusionale, aggressività *, agitazione *, disturbi dell'attenzione * Rari: comportamento anomalo *, iperattività psicomotoria *, l'apprendimento disturbo * * Queste reazioni avverse sono principalmente osservate nella popolazione pediatrica. Rari: iperammoniemia (vedere paragrafo 4.4.2 Precauzioni) I casi di iperammoniemia isolata e moderata, senza variazione del test di funzionalità epatica possono verificarsi, sono solitamente transitori e non dovrebbero causare l'interruzione del trattamento. Tuttavia, essi possono presentare clinicamente come vomito, atassia, e aumentando obnubilamento della coscienza. Se questi sintomi si verificano valproato di sodio deve essere interrotto. Iperammoniemia associata a sintomi neurologici è stato anche segnalato (vedi paragrafo 4.4.2 Precauzioni). In questi casi devono essere considerati ulteriori indagini. Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Rari: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento) Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune: anemia, trombocitopenia (vedere la sezione 4.4.2 Precauzioni). Non comune: pantocytopenia, leucopenia Il quadro ematico è tornato alla normalità quando il farmaco è stato interrotto. fallimento del midollo osseo, tra cui aplasia dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi: Rare. Sono stati riportati risultati isolate di una riduzione del fibrinogeno nel sangue e / o un aumento del tempo di protrombina, di solito senza segni clinici associati ed in particolare con alte dosi (valproato di sodio ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). ecchimosi o sanguinamento spontaneo è un'indicazione per il ritiro di farmaci in attesa di indagini (vedere anche paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento). Cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: Ipersensibilità, transitori e / o alopecia correlati dose (perdita dei capelli). Ricrescita normalmente inizia entro sei mesi, anche se i capelli possono diventare più ricci rispetto al passato. Irsutismo e acne sono stati segnalati molto raramente. Rare: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di, eritema multiforme, Drug Rash con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sindrome. del sistema e della mammella riproduttivo: infertilità maschile, ovaio policistico: Rare Molto raramente ginecomastia si è verificato. Comune: emorragia (vedere paragrafo 4.4.2 Precauzioni e 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento). Uditivo e vestibolare: Comuni: sordità, un rapporto di causa ed effetto non è stato stabilito. Patologie renali e urinarie: Rare: l'enuresi, la sindrome di Fanconi reversibile (un difetto prossimale funzione tubulare renale dando luogo a glicosuria, aciduria aminoacidi, fosfaturia e uricosuria) associati alla terapia con valproato di sodio, ma la modalità di azione è ancora chiaro. Non comune: non grave edema periferico Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non comune: la densità minerale ossea è diminuita, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con sodio valproato. Il meccanismo mediante il quale sodio valproato colpisce metabolismo osseo non è stato identificato. Rari: lupus eritematoso sistemico (vedere la sezione 4.4.2 Precauzioni) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: versamento pleurico Comune: aumento di peso * Rari: i fattori di coagulazione sono diminuiti (almeno uno), test di coagulazione anormali (come il tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, la trombina tempo prolungato, INR prolungata). Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche 5.2 Proprietà farmacocinetiche 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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